肿瘤核医学

               第一节肿瘤显像的分类和原理

     肿瘤显像的种类很多，主要有广谱肿瘤显像剂 ,Ga 显像、放射免疫显像 , 受体显像及肿瘤 PET 影像等。

               一、直接显像

     直接显像指根据肿瘤本身的特点而实现对瘤体显影的方法。

1 ，血流特点（肝、脑肿瘤良恶性鉴别）

     例如进行肝血流灌注显像常可通过显示肝癌的肝动脉灌注特点并血流丰富的特点而显示出瘤体，可以与以肝门静脉灌注为主或动脉灌注量较低的良注肿瘤相鉴别。脑瘤术后或放疗后复发病灶经常血流增加，故 rCBF 显像皆显示阳性，可以此与 rCBF 不丰富的瘟痕和水肿等相鉴别。

2 ．血脑屏障破坏（脑胶质瘤）

     脑瘤使局部血脑屏障破坏导致一些不能进入正常脑组织的显像剂可以进入该处而显像。但炎症和梗塞灶等也可有类似情况，需结合临床判断结果。

3 ．细胞生物化学和代谢特点 ( 肿瘤代谢增加 )

     很多研究已表明，尽管原因尚未完全清楚，恶性肿瘤可以较正常组织摄取更多的” Ga 一拘椽酸盐、” 99mTc 一 MIB1 、 99mTc- （ V ） DMSA 、 99mTc 一葡庚糖和 18FDG 等显像剂而显影。放射性聚集的程度一般可反映肿瘤的恶性程度，并可用以观察疗效和复发。从表中可以看出，这些显像剂属广谱肿瘤显像剂，对肿瘤定性缺乏特异性。 67Ga 显像应用最广， PET 肿瘤代谢显像更有特色。

    201Tl 在功能性甲状腺癌转移灶中的聚集与 TSH 水平无关，故不需在检查前停服甲状腺药物等，较用 131I 探测方便。骨瘤摄取 201Tl 或 99mTc 一 MIBI 在估计疗效方面比 99mTc-MDP 骨显像更为灵敏。 99mTc- （ v ） DMSA 制备简便、价廉，是一有实用价值的肿瘤显像剂。

             表。基于肿瘤生化和代谢特蔗的一些肿瘤显像剂

显像剂                          能够显影的肿瘤

67Ga 拘椽酸盐              淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、肝细胞肝癌、

                          脑瘤、头颈部肿瘤、精原细胞瘤等

201T1 、 99mTc 一 MIBI     甲状腺滤泡状癌及转移，甲状腺髓样癌、肺癌、软组织肉瘤、骨瘤、乳癌等

99mTc-v ） DMSA           甲状腺髓样癌、头颈部肿瘤、成骨肉瘤肺转移、前列腺癌骨转移等

99mTc- 葡庚糖             肺癌、脑瘤、肝癌等

99mTc- 博莱霉素 (PPM)        肺癌、肝癌等

1231-IMP                  黑色素瘤（？）

18FFDG                    各种肿瘤及其复发病灶

   有人认为 99mTc 葡庚糖在肿瘤中的浓集与其结构类似葡萄糖有关，作为能源物质而被代谢活跃的肿瘤细胞摄取。

4 ．组织结构异常

     如肝细胞肝癌和肝腺瘤（癌）的瘤细胞分化较好，可以摄取少量肝胆显像剂（如 99mTc-P

MT 、 99mTc-EHIDA 等），但癌细胞巢内无胆小管或有胆小管而不与正常胆道系统相通，故摄入的显像剂不能排出，当正常肝脏排出了显像剂后只剩下积聚在肿瘤处的显像剂仍使之显影。郝海涛等报道，肝细胞肝癌骨转移灶也可呈阳性表现。

5 ．特殊杭原

     基于抗原抗体免疫反应的放射性核素显像称为放射免疫显像（ radioimmunoimaging ， RII ），不仅可以用于良性疾病的诊断（如心肌梗死、静脉血栓形成、炎症等），也可用于肿瘤显像，有很高的特异性，是当今核医学的热点之一。肿瘤 RII 的成功有可能导致肿瘤内照射治疗的发展。

6 ．受体结合

     现在临床上应用成功的例子是 123I-MIBG 可以显示分泌几茶酚胺的多种神经内分泌肿瘤影像，如嗜铬细胞瘤及其转移灶、神经母细胞瘤及其转移灶福（神经节瘤、甲状腺髓样癌、多发性粘膜神经瘤、类癌瘤等。有人认为显像原理是由于 I 一 MIBG 可以与肾上腺素能受体相结合，称之为受体显像。正常人的肾上腺素能受体主要位于肾上腺可以显影，但只有少数显影明显。正常心肌也可轻度显影，心肌肥厚时显影明显。利用 1 一 MIBG 对上述一些恶性肿瘤的亲和力 , 已有对嗜络细胞瘤治疗的成功报道。

     近两年，生长抑制素（ somatostatin ）受体显像引起人们最大的兴趣。 111n 或 131 碘标记的生长抑制素的衍生物一 octreotide 和 pentetreotide 成功地显示了富含生长抑制素受体的多种肿瘤，如垂体瘤和其它神经内分泌瘤、甲状腺髓样癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠道肿瘤和淋巴肉瘤。   Wagner 预言这一广谱肿瘤显像剂将与 18FFDG 同样重要，而它可以用 v 相机显像，将更具有生命力，被认为是近年最突出的进步。它不仅对肿瘤，而且对非肿瘤疾病也可以显示，如肉芽肿病、结节病、类风湿关节炎也可显影。由于 T 淋巴细胞富含这种受体，甲亢性突眼的球后淋巴细胞浸润也得以显影。

7 ．分化良好具有正常功能

     典型的例子是部分甲状腺滤泡状癌和乳头状癌，具有正常的摄碘功能故可由碘显影并治疗。

                                 二、间接显像

     由于肿瘤的存在引起邻近组织的变化常可由相应的一些放射性核素显像显示，据此可以间接推测肿瘤的存在及其浸润和转移情况。

1 ．占位

     如肝癌占据了肝脏的一部分位置，该处无正常肝组织存在，因而当进行肝显像时，该处不能摄取肝显像剂而出现放射性缺损区，属于阴性显像。由于放射性核素阴性显像的空间分辨率很低，在发现病灶的灵敏度方面远低于超声检查，故已不是探测实质脏器内肿瘤的首选方法。

     白血病等髓内增生性病变使正常骨髓受到压挤而功能受抑制，也可看成是一种占位，表现为骨髓显像时全部或散在性骨髓不显影，这对估计病灶、活检定位、观察疗效和发现残留病灶十分有用。

2 ．血流受阻

     肿瘤可压迫或浸润邻近血管而使该血管的灌注区下降甚至消失，用血流灌注显像可以显示。如中心性肺癌，无论用何种方法显示其本身影像可以不是很大，但在其邻近区有大片放射性减低或缺损区，这对于了解肺癌浸润范围十分有用，有助于决定治疗方案。放疗或化疗后的疗效常首先表现在上述血流异常的好转。

3 ．淋巴流受阻

     肿瘤可以直接压迫淋巴管道或由于淋已转移癌细胞阻塞淋巴管道而使正常的淋巴流受阻，表现为淋巴显像时该淋巴链影像中断或完全不显影。这对肿瘤分期和放疗布野都十分重要。

4 ．其它管遭受阻

     典型的例子是宫颈癌可以很早就浸润同侧输尿管邻近组织而使该侧尿路引流不畅，肾图检查和肾动态显像可以如实显示出这种引流不畅，对病灶浸润范围的估计很有价值（详见第甘十章）、

5 ．成骨反应

     骨转移瘤一旦发生，一方面局部血流立即增加，一方面局部骨组织受到转移瘤的刺激或破坏而产生反应性的成骨过程，这两种情况皆可使骨显像剂在局部明显聚集而显影。这些过程发生在很早期，故骨显像可以较调线检查提前 3 ～ 12 个月作出骨转移的诊断，是现在最常用和有效的核医学检查方法之一。

                     第二节   67Ga 肿瘤显像

                                 一、原    理

      至今仍未完全弄清。一般认为无载体 67Ga 类似 3 价铁离子，在血液中能与输铁蛋白等迅速结合，然后可与肿瘤细胞表面的特异受体结合，部分进入瘤细胞而沉积在细胞浆中的溶酶体中，正常或丰富的血流是实现上述聚集的必要前提。瘤体血管通透性的增加也是一个重要因素。

     一些较大肿瘤的中心血供不良， 67Ga 不能进入而表现为放射性减低。瘤体常有炎性细胞浸润，实验证明白细胞也可摄取 67Ga,  故 67Ga 也可进行炎症病变显像，但却因此而减低了特异性。

                               二、显像方法

1 ．病人准备

     显像前，停用铁制剂一周；腹部肿瘤显像前灌肠。

2 ．显像剂

     静脉注射 67Ga 一拘椽酸钠 111 ～ 185MBq （ 3 ～ 4mCi ）后 6 ～ 72h 内多次显像，一般在 72h 后本底降低，影像较清晰，近年来多主张增大用量至 370MBq （ 10mCi ）左右，可提高影像质量。

3 ．显像方法

     采用中能平行孔准直器，用三个窗分别采集 93 ， 184 和 396keV 的 y 射线，窗宽 20 ％，根据具体情况选择适当体位，每帧 500k 计数。必要时进行前、后位全身显像或断层显像，将明显提高阳性率。

4 ．正常所见

     骨胳轻度显影，肝脾较明显显影，泪腺、唾液腺和哺乳期乳腺也显影。约 10 ％经肠道排出，故肠道内放射性较多，尤以回盲部及结肠内较为明显。早期双肾可轻度显影，膀肤内放射性较多。分析影像时要仔细注意这些影响的干扰。

5 ．临床应用

     （ 1 ）寻找原发肿瘤灶：肝癌阳性率 81 ％，肺癌阳性率 93 ％，何杰金氏病阳性率 87 ％，淋巴瘤阳性率 75 ％。

     （ 2 ）肿瘤病理类型及恶性程度判断：  49 例肺癌阳性率 83.6 ％，按病理分类，肺鳞状上皮癌、腺癌、未分化癌的阳性率分别为 95 ％， 78 ％和 42 ％。淋巴系统恶性肿瘤的阳性率以何杰金氏病较高，其中结节硬化型最高，淋巴细胞增高型、混合型和林巴细胞降低型依次递减；非何杰金氏淋巴瘤较低，其中又按混合型、分化不良型、分化良好型阳巨滤泡型依次递减，最低仅 40 ％左右。

     （ 3 ）淋巴系统恶性肿瘤的分期 : 本法可显示淋巴、脾脏和其也脏器内较深在的病变，对分期很有帮助。

     (4)  放、化疗疗效评价：原来阳性病灶经治疗后病灶缩小，说明治疗有效，否则不佳。

（ 5 ）其他：炎症及部分良性病变可阳性。

         放射免疫显像（ RII ）

     原理 ：标记单克隆抗体，经一定途径引入体内后，可定向地、特异地与肿瘤细胞相关抗原结合，经过一段时间后，肿瘤部位放射性积聚至一定浓度，用咖嘛相机或 SPECT 进行平面或断层显像，即可显示肿瘤及转移灶的大小、部位和范围。

    适应症 ：肿瘤探查（已知原发灶，了解肿瘤浸润及转移情况；原发灶切除术后，探查肿瘤有无转移；已知转移灶，原发灶探查）。肿瘤定性，肿瘤分期。

    显像剂 ：锝 -99 和铟 -111 标记的抗体或片段。

          抗体分为 Fc 段和 Fab 段， Fc 段有免疫原性， Fab 段有抗体活性 .

      1111n 标记技术的出现在 Rii 研究中起着很重要的作用，其标记抗体标记率高，可达 100 ％，抗体活性保留多（＞ 90 ％）。因此显像效果非常清晰。但 1111n 具有成本太高且来源受限等缺点

     显像方法和技术 ：

方法：（ 1 ）全身：探查肿瘤灶。

     （ 2 ）局部平片：确认病灶。

（ 3 ）断层：确认病灶。

  过程： 1. 111In

    1) ． 111In-DTPA-Ab  (37MBq ／ 1mg ／ m1 ）十生理盐水（ 100ml ）十氟美松 5mg 静脉点滴 30 分钟。

    2 ）三天后，显像。

      2 ． 99mTc 。

    1 ） 99mTc-Ab-DTPA （ 740MBq ／ 1mg ／ ml ）＋ SnC12 （ 10pg ）十生理盐水（ 100ml ）十氟美松 5mg 静脉点滴 30 分钟。

    2 ） 18 ～ 24 小时后显像。

     技术：     

  1 ．减本底技术：确实提高了显像质量，

      2 ．背景显像技术：   所谓“背景显像”是指在利用 1111n 标记抗体进行 R11 显像的同时，利用标记 MDP （亚甲基二磷酸盐） 99mTc-MDP 使骨骼、膀眺显像，作为肿瘤显像的“背景标志”。具体方法为：在注入标记抗体显像前 30 分钟，静脉注入 99Tc-MDP  740 MBq 。采用双道。双核素同时断层采集。   RII 的显像上只有肿瘤显像而周围组织（背景）不显像。

     3 ．预宝位技术：先注射抗体偶联物， 3 天后注射核素即显像。

     4 ．融合技术：他集中了密度显像与功能显像各自的优点于一身，利用融合技术把放免图象与 CT 图象融合处理所得图像。

       优点：  1 ．诊断准确率提高。  2 ．适合未知癌灶的探查。 3 ．方法简便，一次检查即可诊断或排除全身肿瘤灶的存在。

   RII 临床应用

    53 例肿瘤病人的 RII 检查。其中阳性 37 例，阴性 16 例。阳性病人中死例有病理对照，   26 例证实 RII 诊断。故与病理对照阳性准确率为 26 ／ 2893 ％）。

1 ．抗体片段尤其是双价片段，可以提高 T ／ NT 值，缩短抗体到达肿瘤的时间，但如果应用预定位技术；显像是抗体注人体内 3 天后进行。因此完整抗体与 Fab 一样可以得到清晰影像。

    2 ．抗体种类抗 CEA 单克隆抗体（ CA50 ）几乎可以用于所有腺癌，如结一直肠癌，胰腺癌，肺癌，乳腺 2 癌和卵巢癌等。而 CAI25 用于卵巢癌， M463 用于乳腺癌。

    3 ．抗体剂量 1mg 是 RII 显像中的常规剂量。

4 ．核素选择常规 RII 显像时其核素应用 111In 或 99mTc, 而利用预定位技术则可以选用短半衰期核素 1131n 及 99Tc.

    5 ．背景显像与融合技术背景显像是在影像中寻找病灶前应用的。其目的除了使病灶有人体定位标志外，更重要的作用在于使病灶的探查更容易。而融合技术是对已经在影像中发现了的病灶进行进一步处理，使其定位更精确。

    问题：

   1 ．   融合技术中所遇到的大难题是由于 CT ， ECT 所使用计算机均为专用机。图象格式不同。

       2 。

   受体显像

核医学受体显像已渐应用到临床疾病的诊断和发病机理研究。受体显像与单抗放免显像比较 , 其具有标记物分子小 , 容易合成 , 易到达靶器官 , 特异性强 , 图像好等重要优点 , 同时克服了排斥免疫反应 , 使得受体显像具有广泛发展前途。

放射性标记方法：主要是直接标记法和间接标记方法。直接法是通过氧化还原方法，把放射性核素直接嵌顿在配基上或替换其中某个元素，如，常用的氯胺 T 法碘标雌激素衍生物 . 间接标记法主要是先通过藕联剂与配基结合，再与放射性核素络合，如 DTPA 藕联的奥曲肽可与 111In,90Y,86Re,131Tb 等放射性核素结合。近来有些放射性锝标记肽类的报道，但方法较复杂。

受体显像的研究领域。

1 ．   促生长激素抑制素（ SMS ）受体：目前奥曲肽受体显像主要应用在肿瘤探测方面较多，也有一些研究者用发射射线的放射核素标记奥曲肽试用于临床肿瘤的导向治疗，应用价值有待进一步研究。

2 ．   类固醇激素受体：   乳腺肿瘤富含雌激素受体和孕激素受体、前列腺癌中富含雄激素受体，它们的受体配基均含有类固醇结构，最常见的放射性标记方法是氯胺 T 法碘标。人们对雌激素的研究较多，现有数十种雌激素的衍生物用于放射性标记研究，常用的放射性核素有 18F 、 123I 、 77Br 、 99mTc 及 186Re 等，该受体显像主要用于生殖肿瘤的阳性显像。

3 ．   大   脑神经系统受体：

脑神经受体复杂多样，应用受体显像可研究人体正常生理和病理状态下受体的定性、定量分析，研究和诊断与受体有关的疾病。目前已报道的脑受体显像剂较多，如：  D 1 受体：  D 2 受体：  123I-IBZM 主要与纹状体多巴胺受体亲和力较高， SPECT 显像示基底神经节中有特异性放射性摄取。毒蕈碱乙酰胆碱（ M ）受体：研究较多是放射性碘标记的二苯乙醇酸奎宁环酯（ *I-IQNB ），可与大脑中 M 受体有很高的亲和力，主要用于痴呆病的研究。 5-HT 受体：可卡因（ CIT ）受体：主要分布在多巴胺转运蛋白，研究较多是 123I--CIT,123I-CIT-FD 已用于巴金森病的研究，近期有报道应用放射性锝标记 CIT 的实验研究。

4 、血管活性肠肽（ VIP ）受体： VIP 是由 28 个氨基酸残基组成的多肽，正常人血清中浓度低于 20pmol/L, VIP 受体是一种糖蛋白，广泛分布于人和动物的各种组织器官的细胞膜上，近来研究发现，肠道腺癌和类癌、小细胞肺癌、乳腺导管癌、胰岛素瘤、乳头状甲状腺癌、嗜络细胞瘤以及分泌 ACTH 的垂体腺瘤等肿瘤细胞膜上具有高密度和高亲和力 VIP 受体表达，该受体配基 VIP 的放射性标记，用于肿瘤 VIP 受体显像，研究表明 123I-VIP 肿瘤显像对胃肠道肿瘤探测优于奥曲肽显像。然而，由于碘标记 VIP 的降解产物相当部分经胃粘膜分泌后从肠道排泄，对胃肠道及其周围病灶的显像有一定的干扰，临床应用有一定限制。新的放射性配基的研制及显像条件的改善将会开辟一条新的途径。

5 ．血栓受体：   近年来已合成 P280, 具有环状结构二十六肽，可识别血栓中活化血小板中的 Iib/IIIa 受体 ,  应用 99mTc-P280 可用于 SPECT 的血栓显像。

6 ．分子探针：   毒蕈碱乙酰胆碱受体（ mAChR ）是细胞膜上识别乙酰胆碱的一类蛋白质，为胆碱受体亚型之一，放射性标记生化分子探针可探测集体整体 mAChR 分布和浓度变化，可用于痴呆等疾病的病因及发病机理的研究。近期也有报道用 111In 标记 c-myc 的 mRNA 反义探针，可以探测肿瘤的致癌基因，用于肿瘤阳性显像，可显示乳腺癌、白血病的癌基因。

                   第四节    PET 肿瘤显像

     正电子发射体： 11C ,16O 具有这几种天然元素的同位素性质， 18F 与 0H 性能相似，故它们的标记物具有真正的或相当近似的示踪性能而可进行代谢显像。目前由于 PET 显像昂贵，多限于研究，尚难于普及。研究的较多者有以下几方面：

1 ．葡萄糟代谢显像

     肺癌、肝癌、甲状腺癌、脑瘤、头颈部肿瘤和软组织肉瘤等皆聚集 18F-FDG 。甲状腺癌的摄取量与恶性程度有关。摄取量可用于观察肺癌和结肠肝转移癌动脉化疗和类脂质体疗效观察，有效者摄取率降低，再次增高表明复发。最近的报道表明，结肠癌复发早期即出现 18F-FDG ，较其它方法灵敏。由于 pET 诊断各种肿瘤的高度灵敏性和准确性，日益受到重视，应用越来越广。

2 ．蛋白代谢显像

     用 11C 标记谷氨酸、亮氨酸、颗氨酸、蛋氨酸等氨基酸，发现成骨肉瘤、尤文氏瘤和软组织肉瘤对它们都有较明显的摄取。脑瘤和肺癌对 y 谷蛋氨酸、胰腺癌和淋巴瘤对 11C 一色氨酸有明显的摄取，且与恶性程度有关，适于观察疗效。

3 ．氧耗和血流显像用：研究肿瘤的氧耗量和血流量。

4 ．受体显像    已有人成功地试用：叩。雌二醇进行乳癌和腋窝淋巴转移的显像。

临床应用：

4 ．   肺部良恶性肿瘤的鉴别诊断。 18FFDG 在肿瘤的异常浓聚是恶性肿瘤的重要标志。

5 ．   肿瘤转移与复发病灶的检测：灵敏度 90% ，特异性 85% 。

6 ．   脑肿瘤诊断：脑胶质瘤的诊断。

7 ．   受体特异性肿瘤的探查：